口服避孕藥新知 ( 摘錄自 顏兆熊 醫師 )

. 口服避孕藥在 1960 年開始上市，其成份為合成之雌激素與黃體素。

. 早期的避孕藥為順序型的，在週期的前段只服用雌激素，而在週期的後段服用雌激素與黃體素。此種順序型避孕藥因可能引起子宮內膜癌，現在已停售。

. 目前市面上的避孕藥都是混合型的，每顆藥都同時含有雌激素與黃體素。

. 目前避孕藥中雌激素與黃體素的含量只有早期避孕藥的 1/5 至 1/10 ，稱為低劑量的避孕藥。

　　口服避孕藥之機轉主要為 :

•  抑制下視丘分泌性腺激素釋放荷爾蒙，抑制腦下垂體分泌 FSH, LH 等性腺激素，因而抑制排卵

•  可使子宮頸黏液變得濃稠而不利於精蟲的穿透

•  可抑制子宮內膜生長，使子宮內膜不適合受精卵著床。

口服避孕藥的效果主要是由黃體素而來，所謂「迷你避孕藥」就只有黃體素成份。避孕藥加入雌激素的目的在於維持子宮內膜的穩定性，減少週期間的不正常出血。

A. 新發展的黃體素

1. 最早用於避孕藥的合成黃體素為 :

Norethynodrel, norethindrone, norethindrone acetate, ethynodiol diacetate

2. 1970 年代發展出第二代黃體素活性較強的 levonorgestrel ，用較低的劑量便可以有避孕效果。

3. 1990 年代又發展出更新的第三代黃體素 desogestrel, gestodene, norgestimate 等，主要的特點為減低雄性素活性。

避孕藥中的雌激素可引起高密度脂蛋白膽固醇增加，低密度脂蛋白膽固醇降低，此種血脂肪變化理論上對心臟血管有保護作用。新型黃體素具較強的黃體素活性，只要較低劑量就可達避孕效果；而其具較低的雄性素活性，可望減少因雄性素活性所造成的副作用例如痤瘡、多毛症、體重增加、焦慮、碳水化合物代謝改變等，並對血脂肪有較好的改變。例如 desogestrel 可減低低密度脂蛋白膽固醇達 15% ，而高密度脂蛋白膽固醇則會增加； levonorgestrel, norethindrone 則無此作用。

黃體素之相對活性 雄性素活性 對抗雄性素之活性

--------------------------------------------------------------------------------

Progesterone 1 - +/-

Medroxyprogesterone 4 + -

Cyproterone acetate 4 - +++

Norethisterone 4 + -

Levonorgestrel 6 ++ -

Desogestrel 8 + -

Gestodene 9 + -

Norgestimate 4 + -

Drospirenone 4 - +

--------------------------------------------------------------------------------

Drospirenone 為 spironolactone 的衍生物，是最新發展出來的黃體素。美國最新上市的口服避孕藥含 30 痢 ethinyl estradiol 與 3 mg drospirenone ( 商品名為 Yasmin) 。 Drospirenone 除有黃體素之活性外，還有擷抗礦物質皮質素的作用，可減少體內水份堆積、減輕體重，對血壓也有好處；它還有擷抗雄性素的作用，對痤瘡、多毛症也有治療效果 (2) 。

B. 減低藥物劑量

Mestranol 的雌激素活性約為 ethinyl estradiol 的 60% ，目前的避孕藥幾乎都使用 ethinyl estradiol 。目前市面上的避孕藥都是 ethinyl estradiol 劑量小於 50 μ g 的低劑量的避孕藥。減少雌激素劑量可望減少因雌激素作用所引起的副作用，如噁心、乳房疼痛、血管性頭痛等。但雌激素劑量較低的避孕藥較易引起週期間出血。

表 2 台灣地區常見之口服避孕藥

--------------------------------------------------------------------------------

商品名 ( 藥廠 ) 雌激素 黃體素

--------------------------------------------------------------------------------

單相型避孕藥

Remexin ( 世達 ) Ethinylestradiol 20 μ g Norethisterone 10 mg

-----------------------------------------------------------------------------

Minigynon ( 先靈 ) Ethinylestradiol 30 μ g Levonorgestrel 0.15 mg

Nordette ( 惠氏 )

家計二號

-----------------------------------------------------------------------------

Nordiol ( 惠氏 ) Ethinylestradiol 50 μ g Levonorgestrel 0.25 mg

Neovlar ( 先靈 )

家計三號

-----------------------------------------------------------------------------

Marvelon ( 歐嘉隆 ) Ethinylestradiol 30 μ g Desogestrel 0.15 mg

Mercilon ( 歐嘉隆 ) Ethinylestradiol 20 μ g Desogestrel 0.15 mg

Gynera ( 先靈 ) Ethinylestradiol 30 μ g Gestodene 75 μ g

Minesse ( 惠氏 ) Ethinylestradiol 15 μ g Gestodene 60 μ g

Ovulen 0.5/50 ( 法瑪西亞 ) Ethinylestradiol 50 μ g Ethynodiol diacetate 0.5 mg

Ovulen 1/50 ( 法瑪西亞 ) Ethinylestradiol 50 μ g Ethynodiol diacetate 1 mg

Diane 35 ( 先靈 ) Ethinylestradiol 35 μ g Cyproterone acetate 2 mg

三相型避孕藥

Logynon ( 先靈 ) Ethinylestradiol 30 μ g Levonorgestrel 0.05 mg (6 days)

Trinordiol ( 惠氏 ) Ethinylestradiol 40 μ g Levonorgestrel 0.075 mg (5 days)

家計一號 Ethinylestradiol 30 μ g Levonorgestrel 0.125 mg(10 days)

--------------------------------------------------------------------------------

　　早期的避孕藥每顆藥所含的雌激素與黃體素的劑量都是相同的，稱為單相型避孕藥。後來為減低藥物的劑量而發展出雙相型或三相型的避孕藥。以家計一號避孕藥 ( 三相型 ) 為例，它在用藥前六天每顆藥含 levonorgestrel 0.05 mg ，在中間五天含 levonorgestrel 0.075 mg ，而在最後十天則為 levonorgestrel 0.125 mg ；與單相型的家計二號 ( 單相型，每顆藥含 levonorgestrel 0.15 mg) 比起來，整個週期 levonorgestrel 的劑量可減少 37% 。在目前僅有的少數研究中，並未證實雙相型避孕藥比單相型避孕藥對出血的控制更好 (3) 。同樣地若黃體素成份同為 levonorgestrel ，則三相型也不見的比雙相型避孕藥有更好的週期控制。

C. 藥物服用方式的改變

　　為避免每個月的月經出血及月經相關問題 ( 如經血過多、經痛等 ) ，有人試著持續 84 天使用混合型避孕藥 ( 商品名 Seasonale ，每顆藥含 30 μ g ethinyl estradiol 與 150 μ g 1evonorgestrel) ，這樣可每隔三個月才來一次月經，其避孕效果與傳統避孕藥差不多，但可能較容易出現週期間不正常出血。另外有新的避孕藥在使用 21 天雌激素與黃體素 (20 μ g ethinyl estradiol + 150 μ g desogestrel ，商品名 Mircette) 之後，於第 22-26 天再使用 10 μ g 的 ethinyl estradiol ，只有第 27 、 28 天不服藥，希望減少不正常出血。

避孕藥之嚴重副作用

　　婦女使用避孕藥前若能經過適當的篩選 ( 通常只要詢問過去史、家族史，再加上量血壓就已足夠 ) ，可避免嚴重心臟血管副作用。使用避孕藥的婦女血壓會增加 4-9 mmHg ，主要乃因雌激素引起 angiotensinogen 濃度增加所致，通常並沒有臨床上的重要性，但偶有婦女於使用避孕藥後出現明顯的高血壓。

口服避孕藥之絕對禁忌 :

年齡 > 35 歲且每天抽煙 > 15 支

收縮壓 > 160 mmHg ，舒張壓 > 99 mmHg

高血壓合併血管疾病

糖尿病合併神經病變、視網膜病變、腎病變或血管病變

深部靜脈栓塞或肺栓塞病史

需長期臥床休息的重大手術

缺血性心臟病病史

腦中風病史

複雜性心瓣膜疾病 ( 合併心房纖維氈動、肺循環高血壓、細菌性心內膜炎 )

嚴重頭痛合併局部神經症狀

目前有乳癌

懷孕

產後 < 6 週且餵食母奶者

病毒性肝炎、嚴重肝硬化、良性或惡性肝腫瘤

血栓性栓塞 (Thromboembolism): 避孕藥使用後發生靜脈血栓性栓塞機率增加 3-4 倍

腦中風 :

　　有高血壓、偏頭痛病史或吸煙的婦女服用避孕藥後，發生缺血性中風的機率會增加。年齡較高、吸煙與高血壓為發生出血性中風的危險因子。不同種類的避孕藥、不同的劑量、使用時間長短與出血性中風的發生率無關。

心肌梗塞 :

　　若是有吸煙、高血壓、糖尿病等危險因子，則心肌梗塞發生率增加更多。目前沒有證據顯示使用新型黃體素的低劑量口服避孕藥可減少心肌梗塞的發生率。

乳癌 :

　　使用避孕藥的種類、劑量、使用期間的長短、開始使用的年齡與乳癌的發生率似乎沒有相關性。

子宮頸癌

　　有些研究顯示子宮頸癌在長期使用避孕藥的婦女有增加的趨勢。但目前並沒有證據支持使用避孕藥的婦女要比一般人更頻繁地做抹片檢查。

避孕藥之輕微副作用

　　大約 25% 使用口服避孕藥的婦女會有輕微的副作用，較常見者為不正常出血、噁心、體重增加、情緒改變、乳房脹痛、頭痛。通常在三個月後大都可自行消失。假使過了一段時間後仍有這些副作用，可考慮改用不同製劑或劑量的避孕藥。有噁心、水腫、乳房脹痛、頭痛者，可選含雌激素劑量較低的避孕藥。有體重增加、情緒改變、青春痘、月經量過少、疲倦、焦慮、憂鬱、下腹疼痛、性慾減低者，可選黃體素劑量較低或含第三代黃體素的避孕藥。要避免噁心，可建議避孕藥與食物一起服用或在睡前服用。

　　不規則出血為最常造成停用避孕藥的副作用。 10-30% 婦女在使用避孕藥的第一個月會有週期間出血的情形，此時應先確認婦女有正確使用避孕藥，是否有忘了服藥或沒有每天在相同時間服藥。其次要做檢查排除其他可能造成不正常出血的原因 ( 如子宮頸息肉、子宮頸糜爛或贅瘤、子宮肌瘤、子宮內膜炎、子宮內膜癌 ) 。若經評估後未發現異常，可向她解釋這些現象通常過一陣子可自行消失，不必擔心。若用藥超過三個月仍有不正常出血，可給與雌激素或非類固醇抗炎藥，或是改用雌激素含量較高的避孕藥或含較強效黃體素的避孕藥。

黃體素可促進食慾，而雌激素可引起水份堆積，所以很多婦女擔心使用避孕藥後體重會增加。近年研究顯示使用新的低劑量避孕藥其實不會造成體重增加。 Drospirenone 具擷抗礦物質皮質素的活性，有促尿鈉排泄作用，有研究顯示含 drospirenone 的避孕藥有減肥效果。含 desogestrel 的避孕藥也有減輕體重的效果，但效果稍差。含 levonorgestrel 的避孕藥則可能使體重稍增。

避孕藥用於避孕之外的其他好處 :

減少卵巢癌 , 減少子宮內膜癌 , 減少大腸直腸癌 , 減少乳房良性疾病 , 減少卵巢囊腫 , 治療月經不規則 , 治療經血過多及其引起的貧血 , 治療經痛 , 治療子宮內膜異位症 , 治療經前症候群 , 治療更年期症狀 , 治療痤瘡 , 治療多毛症 , 預防骨質舒鬆症 , 減少骨盆腔炎 , 減少子宮外孕 , 減少風濕性關節炎

　　　　最常用於治療痤瘡的為含 cyproterone acetate 的避孕藥 (Diane) 。痤瘡的發生與雄性素的活性有關， cyproterone acetate 有對抗雄性素的作用，可阻斷週邊組織的雄性素接受器。原則上所有低劑量避孕藥對痤瘡也有治療效果，因其可抑制性腺激素，再抑制卵巢與腎上腺製造雄性素，此外也會使性荷爾蒙結合球蛋白增加，使游離的睪丸酯酮減少。而避孕藥中的雌激素可減少皮脂腺分泌，對痤瘡也有好處。 Norgestimate 或 desogestrel 等第三代黃體素的雄性素活性較弱，對有痤瘡的婦女應是較好的選擇。最近有研究顯示使用含 norgestimate 的避孕藥 6 個月後，有一半痤瘡會有改善，約與外用 tretinoin 或口服抗生素的效果相當。使用避孕藥的婦女有 5% 會有痤瘡惡化的現象，與所使用黃體素的雄性素活性有關。

　　接近更年期的婦女可能會有月經不規則或出現熱潮紅、心悸、情緒不穩定、失眠、陰道乾澀等更年期症狀，但仍有懷孕的可能性。此時使用低劑量口服避孕藥一方面可以避孕，同時也可改善月經不規則及更年期症狀。一般在停經後的荷爾蒙補充療法固然也是用雌激素與黃體素，但其劑量只有避孕藥的 1/4-1/10 ，無法可靠地避免懷孕。在不吸煙且沒有心臟血管疾病的婦女，低劑量口服避孕藥可放心地用到 50 歲以後，等濾泡刺激荷爾蒙 (FSH) 與乙二醇 (E2) 檢查證實已停經才停用，此時假使她願意的話可改用停經後的荷爾蒙補充療法。

避孕藥的選擇

　　舊的劑量較高的避孕藥若偶有一天忘了吃，不會有太大問題；新的低劑量避孕藥如果按規定服用，避孕效果不會較差，但若忘了服藥兩天以上，較可能會有排卵，因而造成避孕失敗。　事實上大多數婦女對較老的含 levonorgestrel 或 norethisterone 的單相型避孕藥適應良好，所以對於沒有特別需求 ( 例如有痤瘡或擔心體重增加 ) 的婦女，在開始時可選擇這類避孕藥中劑量較低者 ( 如家計二號 ) 。假使使用這些較舊的避孕藥時出現因黃體素所引起的副作用，可改用三相型避孕藥 ( 如家計一號 ) 以減少黃體素的總劑量。假使還不行，可選含 desogestrel 或 gestodene 的避孕藥 ( 如 marvelon, minulet, gynera) 。如果使用避孕藥時出現噁心、乳房疼痛、血管性頭痛、脹氣等雌激素引起的副作用，可改用雌激素劑量較低的避孕藥。使用避孕藥發生週期間出血大多是因雌激素不足，此時可改用雌激素劑量較高的避孕藥。

結　語

　　口服避孕藥是最有效的避孕方法之一，若能按規定使用則其失敗率約為 0.1% ( 相對地，通常被認為是永久性絕育的輸卵管結紮術仍有 0.2-0.4% 的失敗率 ) 。然而在實際的使用中，婦女可能忘了服用或因副作用而不繼續使用避孕藥，所以實際失敗率為 3-6%(19) 。新型避孕藥主要希望能減少副作用，促進服用的順從性。新型低劑量避孕藥也可減少部分的嚴重心臟血管副作用，但若要避免這些心臟血管副作用，篩選適合的使用者可能同樣重要。對絕大多數年輕、健康、不吸煙而又需要避孕的婦女來說，目前的低劑量避孕藥是相當安全的。