荷爾蒙補充療法之再省思 顏兆熊

　　醫界使用雌激素來治療更年期症候群已超過半世紀， 1970 年代發現單獨使用雌激素會增加子宮內膜癌，為了預防子宮內膜癌，未切除子宮的婦女若要使用雌激素都要加上黃體素。以下本文所稱荷爾蒙補充療法除非另有說明，都是指雌激素加上黃體素。 1980-1990 年代有很多觀察性的研究 ( 個案對照或世代研究 ) 顯示荷爾蒙補充療法可預防某些慢性病，如骨質疏鬆症、冠狀動脈心臟病。醫界因而樂觀的認為所有停經後的婦女都應使用荷爾蒙補充療法，以保護骨頭與心臟。

　　觀察性的研究觀察婦女使用荷爾蒙補充療法後發生某些事件的機率，若對研究對象的變數未控制良好，可能會有誤差。觀察性的研究只能發現使用荷爾蒙與某些事件或疾病的可能相關性，無法確立其間的因果關係。唯有隨機式、雙盲，有使用安慰劑的對照組的研究才能發現使用荷爾蒙與某些事件或疾病的因果關係。有的研究探討荷爾蒙補充療法與某些疾病的危險因子 ( 如血脂肪、骨密度 ) 的相關性，這樣的研究仍無法真正反應荷爾蒙補充療法是否會增加或減少疾病 ( 如冠狀動脈心臟病、骨折 ) 。 Heart and estrogen/progestin replacement study (HERS) 是第一個直接探討荷爾蒙補充療法與疾病關係的隨機式研究，其研究對象為已有冠狀動脈心臟病的停經婦女 (1) 。婦女健康先導 (women's health initiative, WHI) 研究則是第一個探討健康婦女使用荷爾蒙補充療法來預防疾病的利弊的大規模隨機式研究 (2) 。 2002 年 7 月 WHI 研究因初步統計顯示使用荷爾蒙補充療法弊多於利而提早結束研究，造成醫界與社會大眾的震驚與困惑。其後這幾個月，陸續有許多相關的文章發表，筆者參閱最新的文章及相關醫學機構的建議，試著找出因應之道。

婦女健康先導 (WHI) 研究

WHI 研究乃是由美國國家衛生院所屬的國家心肺與血液機構 (National Heart ,Lung, and Blood Institute) 提供經費，於 1993 至 1998 年間由美國 40 個醫療單位前瞻性地收集 16,608 位 50-79 歲的健康且子宮未切除的停經後婦女 ( 平均年齡 63 歲 ) ，經隨機分配實驗組給與含雌激素與黃體素的荷爾蒙製劑 prempro (conjugated equine estrogen 0.625 mg + medroxyprogesterone 2.5 mg) 每天一顆，對照組則給與外觀相同的安慰劑。研究的主要目的在評估健康婦女使用荷爾蒙補充療法做為初級預防 (primary prevention) 冠狀動脈心臟病與髖骨骨折是否有效，同時評估荷爾蒙補充療法是否利多於弊。原本設計要進行 8 年，但經平均 5.2 年的追蹤之後，因發現乳癌發生率增加超過預定的標準，且整體看來弊多於利，研究提早停止。

WHI 研究中使用荷爾蒙補充療法的實驗組發生乳癌的機率增加 26% ，且冠狀動脈心臟病 (29%) 、中風 (41%) 、血栓性栓塞的發生率也增加。但研究也發現使用荷爾蒙補充療法的實驗組發生骨鬆性骨折機率減少 33% ，大腸直腸癌的機率減少 37% ( 表 1) 。雖然使用荷爾蒙補充療法的婦女發生不良事件的相對風險增加，但對個別婦女來說，發生副作用的絕對風險並不高。每一萬個婦女使用荷爾蒙補充療法一年後，將會比未使用者多發生乳癌 8 例、中風 8 例、冠狀動脈心臟病 7 例、血栓性栓塞事件 18 例 ( 深部靜脈栓塞 10 例，肺栓塞 8 例 ) ；同時可減少髖骨骨折 5 例與大腸直腸癌 6 例。整體來說弊稍大於利 (hazard ratio 1.15, nominal 95% CI 1.03-1.28) 。使用荷爾蒙補充療法者與對照組的死亡率無明顯差別。

WHI 研究中另有 10,736 位婦女已切除子宮，只單獨用雌激素補充荷爾蒙，這部分婦女未發現弊多於利情形，研究仍按預定進行，其結果預計在 2005 年可出來。

婦女健康先導 (WHI) 研究結果的分析與討論

WHI 研究發現荷爾蒙補充療法弊多於利，未來再做類似研究的機會幾乎不存在。一方面婦女因害怕而不願再參與類似研究，另一方面在道德上也不容許去做已知可能有害的研究。事實上，在英國有一進行中的類似研究 (women's international study of long duration oestrogen after menopause, WISDOM) ，在 WHI 研究提早結束後，也在 2002 年 10 月中途叫停。

WHI 研究是第一個探討健康婦女使用荷爾蒙補充療法來預防疾病的利弊的大規模隨機式研究，其結果發現弊多於利。通常若某研究的結果與我們所預期的不同時，我們會希望能有更多的研究來證實或推翻此研究的結果。以下我們將由現有的少數隨機式研究去找尋，看是否有相似的結果。除此之外也由較嚴謹的觀察性研究或文獻分析來了解荷爾蒙補充療法的利弊。

乳　癌

　　使用荷爾蒙補充療法可能增加乳癌並不是太令人意外的發現。早先的研究就已顯示荷爾蒙補充療法會增加乳癌，且乳癌發生率的增加也和 WHI 研究結果相差不多 (3-5) 。乳癌發生率在使用荷爾蒙補充療法四年之後才開始增加，使用愈久增加愈多；但乳癌死亡率並未增加。停用荷爾蒙之後，乳癌發生率不再增加。

冠狀動脈心臟病

WHI 研究結果最令人感到意外的乃是荷爾蒙補充療法非但無法如預期般減少冠狀動脈心臟病的發生率，反而會增加；且在使用的前一兩年就增加。但冠狀動脈心臟病死亡率並未明顯增加。

　　有很多隨機式、控制良好的研究證實荷爾蒙補充療法可增加高密度脂蛋白膽固醇，降低低密度脂蛋白膽固醇 (6,7) ，理論上應可預防冠狀動脈心臟病。 且早期觀察性的研究也顯示荷爾蒙補充療法可減少冠狀動脈心臟病達 40-50%(7,8) 。但在 WHI 之前已有一些研究顯示荷爾蒙補充療法對冠狀動脈心臟病無好處， HERS 為一隨機式、雙盲、並有安慰劑做為對照組的研究，其對象為 2,763 位已知有冠狀動脈心臟病的婦女，看荷爾蒙補充療法 (conjugated equine estrogen 0.625 mg + medroxyprogesterone 2.5 mg) 是否能減少心臟病的發生 ( 次級預防 )(1,9) 。其結果顯示使用荷爾蒙未能減少冠狀動脈心臟病的發生率，且在第一年發生率反有增加。 Nelson 等人分析文獻發現荷爾蒙補充療法未減少但也未增加冠狀動脈心臟病的發生率 (10) 。 Herrington 等人也發現已有冠狀動脈心臟病的停經後婦女使用荷爾蒙補充療法未能減緩冠狀動脈硬化的進展 (11) 。

　　早先觀察性的研究顯示荷爾蒙補充療法對心臟血管疾病有預防的功效，但在這類觀察性的研究中，使用荷爾蒙者通常教育程度較高，社經地位較高，較願意也較有能力接受醫療照顧，對醫囑的順從性較好，生活習慣較好，身體健康情況較好，較少罹患糖尿病、心臟病、高血壓等慢性病；而未使用荷爾蒙的婦女可能較不願意或無法接受醫療照顧，健康狀況較差。可能因此而造成使用荷爾蒙補充療法的婦女死亡率較低或罹病率較低的假象。此為所謂健康婦女效應 (healthy women effect) 所造成的誤差。最近 Humphrey 等人分析多篇觀察性的研究 (12) ，初步看荷爾蒙補充療法可能可減少冠狀動脈心臟病 ( 相對風險 0.87) ，但經矯正社經狀況與其他危險因素之後，亦顯示荷爾蒙補充療法無法預防心臟血管疾病 ( 相對風險 1.07) 。 Nelson 等人的分析顯示，發現荷爾蒙補充療法有保護心臟效果的研究都未矯正社經狀況，研究品質較差 (10) 。

　　為什麼使用荷爾蒙補充療法可有好的血脂肪的變化，但冠狀動脈心臟病卻未能減少反而可能增加呢？目前知道荷爾蒙補充療法也會引起一些對心臟血管不利的變化，如增加三酸甘油酯、第七凝血因子、 C 反應蛋白以及減少第三抗凝血瓷 (7) 。使用荷爾蒙補充療法可能增加血液凝結性或發炎反應，因而引起心血管疾病 (12) 。

中　風

　　有些觀察性研究認為使用荷爾蒙補充療法可減少中風的發生率或死亡率，但仍未有定論。 WHI 為第一個證實在健康婦女使用荷爾蒙補充療法會增加中風發生率的研究。 Women's estrogen for stroke trial (WEST) 為隨機式、雙盲、有使用安慰劑做為對照的研究，對象為 664 位有過缺血性中風的婦女，實驗組給與雌激素 (17b-oestradiol) ，結果發現未能減少中風的發生率或死亡率 (13) 。 HERS 研究顯示使用荷爾蒙補充療法者中風機率高 23% ( 未達有意義的差別 ) ，在使用早期一兩年便會增加 (9) 。 Humphrey 等人分析文獻，發現健康婦女使用荷爾蒙補充療法使中風機率稍增加 ( 相對風險 1.12)(12) ，主要為栓塞性中風，至於蜘蛛網膜下出血或腦內出血並未增加。

血栓栓塞 ( 深部靜脈栓塞與肺栓塞 )

　　先前的觀察性研究 (14) 已證實使用荷爾蒙補充療法會增加靜脈栓塞約一倍， HERS 研究也有類似的結果 (9) 。 WHI 卻是第一個報告會增加肺栓塞的研究。血栓栓塞在使用荷爾蒙的早期就出現。

骨　折

　　停經後骨質流失加速，骨密度減低，易發生骨折。有隨機式研究證實荷爾蒙補充療法增加骨密度，觀察性研究也顯示荷爾蒙補充療法可減少骨折 (15) 。 WHI 則是第一個證實荷爾蒙補充療法可減少髖骨、脊椎及其他骨折的隨機式研究。但 HERS 研究未能證實荷爾蒙補充療法可減少骨折 (5) 。

大腸直腸癌

WHI 的結果與觀察性研究結果符合 (16) 。 HERS 研究發現大腸直腸癌減少 20% ( 未達有意義差別 )(5) 。

評　論

　　觀察性研究與隨機式研究都顯示荷爾蒙補充療法會增加乳癌與肺栓塞的機率，但也可減少大腸直腸癌、髖骨骨折的機率。 WHI 與其他隨機式研究都顯示荷爾蒙補充療法對於冠狀動脈心臟病並無好處，反而可能有害；以前認為荷爾蒙補充療法可保護心臟的想法應改變。隨機式的研究都顯示荷爾蒙補充療法無法減少中風的發生率，反而可能會增加。

WHI 與 HERS 都證實雌激素加黃體素的荷爾蒙補充療法不會增加子宮內膜癌 (1,5) 。大部分研究顯示使用荷爾蒙補充療法會增加膽囊炎機率 (5,10) 。荷爾蒙補充療法與卵巢癌、認知功能改善、老年癡呆的預防、生活品質改善間的關係仍未有定論。使用荷爾蒙補充療法者死於乳癌或心臟血管疾病的機率或整體死亡率是否增加也尚未有定論 (17) 。

我們應如何給婦女建議

WHI 的結果發表之後，造成醫師與婦女的困擾。很多專業機構對應用荷爾蒙補充療法的建議都有所修正。以下的建議乃參考美國預防醫療小組 (17)(U.S. Preventive Service Task Force, USPSTF) 、美國婦產科醫學會、北美更年期學會等機構的看法而來。我國行政院衛生署國民健康局根據醫界整理所提出的建議，於民國 91 年 12 月提供「更年期賀爾蒙療法衛教手冊」 (http://health91.bhp.doh.gov.tw/1-9-2a.htm#3) 也有類似的建議。

一、使用荷爾蒙補充療法的主要適應症為治療更年期症候群。使用期間愈短愈好，使用劑量愈低愈好。

二、荷爾蒙補充療法不應用於 ( 初級或次級 ) 預防心臟血管疾病。

三、雖然美國食品藥物管理局核可荷爾蒙補充療法用於預防骨鬆症，且 WHI 也證實荷爾蒙補充療法可減少骨鬆症引起的骨折。但荷爾蒙補充療法可能增加心臟血管疾病與乳癌，要用於預防骨鬆症應小心的做個別考量。要預防骨鬆症，美國預防醫療小組與美國婦產科醫學會不建議用荷爾蒙補充療法，可考慮其他方式來預防。在國內，荷爾蒙補充療法為健保局有給付的唯一「預防」骨鬆症的藥物，其他藥物則只有在已發生骨鬆性骨折後才有給付使用。未有骨折的婦女，如要使用其他藥物預防骨鬆症，必需自費。

四、已切除子宮，單獨使用雌激素的婦女可繼續使用荷爾蒙補充療法。

五、少數可考慮長期使用荷爾蒙補充療法的狀況如下：

( 一 ) 更年期症狀嚴重的婦女，經說明利弊後，仍覺得荷爾蒙補充療法對她來說好處多於壞處者。

( 二 ) 有更年期症狀且有骨鬆症之風險的婦女。

( 三 ) 有骨鬆症之風險而又無法接受其他骨鬆症治療方式的婦女。

六、荷爾蒙補充療法有利有弊，每個婦女的需求 ( 是否有更年期症狀 ) 、期望與危險因子 ( 是否有心臟病、乳癌、靜脈栓塞、大腸直腸癌、骨鬆症的危險因子 ) 都不同，需要做各別的考量，無一體適用的答案。停經婦女應與醫師商量，了解荷爾蒙補充療法對她的利弊後，再決定是否要使用。使用荷爾蒙補充療法的婦女應於一段時間後 ( 不超過一年 ) 再做整體評估，看是否需要改變治療方式。針對停經婦女的需求，醫師也應與她討論荷爾蒙之外的其他處置方式。

舉例說明

　　例 1 ：某 50 歲婦女停經一年，無更年期症狀，健康情形良好，無過去病史，沒有抽煙習慣，無癌症或心臟病家族史。她是否應使用荷爾蒙補充療法？在以前我們會認為雖然使用荷爾蒙補充療法可能使罹患乳癌機率稍微增加，但可以預防骨鬆症與心臟病，利多於弊，仍會建議使用。但由新近的證據看來，此婦女使用荷爾蒙補充療法的壞處多於好處，因而不再建議使用。

　　例 2 ：假設例 1 的婦女做骨密度檢查，發現骨鬆指數為 -2.4 ( 骨質不足 ) ，則她在未來數年骨質流失可能惡化成骨質鬆症或發生骨折，應開始預防骨鬆症。在以前，由於效果與價格的考量，荷爾蒙補充療法是優先的選擇。但在最近的研究結果出來之後，應再重新考慮。固然荷爾蒙補充療法可預防骨鬆症，避免骨折；但卻會增加乳癌、心臟血管疾病、中風的危險性。如果此婦女有乳癌與心臟血管病的危險因子，顯然不應使用荷爾蒙補充療法。要預防骨鬆症有其他有效但較為安全的方法，如多攝食鈣質與維生素 D 、規律的負重運動以及 bisphosphates ( 如 alendronate), selective estrogen receptor modulators ( 如 raloxifene) 等藥物。應讓婦女了解各種處置的利弊之後，由她選擇她能接受的處置方式。

　　例 3 ：某婦女因嚴重的更年期症狀而使用荷爾蒙補充療法已四年，此時是否應停止使用。以前認為荷爾蒙補充療法可保護骨頭、保護心臟，所以可繼續用下去。目前已了解使用荷爾蒙補充療法弊稍多於利，所以不應無限期使用。此時應試著停用，假使停藥後更年期症狀復發，可考慮以其他方式來解決症狀，如生活習慣上的調整或使用 selective serotonin reuptake inhibitors , clonidine 或植物性雌激素 ( 雖然這些藥物的效果與安全性尚未經可靠的研究證實 ) 。假使婦女了解荷爾蒙補充療法的利弊之後，仍選擇恢復使用也是可接受的。

　　例 4 ：某 60 歲無症狀之婦女為了想預防冠狀動脈心臟病而使用荷爾蒙補充療法已有三年，此時應如何給她建議？目前已知道使用荷爾蒙補充療法非但無法預防冠狀動脈心臟病，反而有可能增加其發生率，所以應停止使用荷爾蒙。除荷爾蒙外，有很多可有效預防冠狀動脈心臟病的方法，如戒煙、維持理想體重、健康的飲食習慣、規律的運動習慣。對高危險群婦女可用 aspirin ， 如果血脂肪過高可用 statin 類藥物，如果血壓高應用降血壓藥。

WHI 未解答的問題

WHI 的結果只能說使用 conjugated equine estrogen + medroxyprogesterone 有利有弊，但弊稍多於利，此結果並不一定代表其他荷爾蒙製劑一樣危險，但在沒有證據的情形下也無法說其他荷爾蒙製劑一定更安全。其他給藥方式 ( 如陰道凝膠、外用貼片 ) 或使用較低劑量的荷爾蒙是否較安全，目前也仍不清楚。

　　在 WHI 另外一部份對已切除子宮婦女單獨使用雌激素的研究中，到目前為止未發現乳癌明顯增加，這讓人猜想荷爾蒙補充療法的副作用是否由黃體素所引起？此研究仍在進行中，或許過幾年可解答此問題。有研究顯示單獨使用雌激素，發生乳癌或血栓栓塞的機率較合併使用黃體素者低 (4,10,18) 。

　　荷爾蒙補充療法使用多久是安全的？乳癌發生率在使用四年以後才開始增加，但心臟病、中風與靜脈栓塞的發生率在第一、二年就增加。

WHI 研究中個案的平均年齡為 63 歲，較年輕的婦女使用荷爾蒙補充療法是否有同樣的結果？年齡較大的婦女可能已有動脈硬化的現象，對這些人荷爾蒙補充療法可能因而無法達到保護心臟的效果 (19) ，在停經之後 (50 幾歲時 ) 就開始用荷爾蒙補充療法，是否能有較好的心臟保護效果？ Beral 等人分析文獻後發現年輕者 (50-59 歲 ) 使用荷爾蒙發生不良事件的機率較年長者低，但年輕婦女使用獲得的好處也較少 (20) 。

結　語

WHI 為一大規模、控制良好的隨機式研究，只有這樣的研究才能發現問題的真相，對臨床處置提供真正可信賴的解答。由於此研究的設計、執行良好，使我們很難去懷疑其結果的準確性 (19) 。分析最近的隨機式研究也都有相近的結果，顯示荷爾蒙做為預防慢性病弊多於利 (20) ，但其絕對危險性很低，已使用者不必過於驚慌。對個別婦女來說，使用 5 年後發生不良事件的機率增加約 1% ，但由於使用荷爾蒙補充療法婦女的人數相當龐大，例如美國有 600 萬停經婦女使用荷爾蒙補充療法，這樣就會多出 6 萬例的不良事件。假使對健康婦女使用荷爾蒙補充療法的目的是在於預防慢性病，其先決條件必需此治療是絕對安全，或至少好處明顯地多於壞處。 WHI 研究的結果顯示荷爾蒙補充療法不符合此條件。但短期使用荷爾蒙補充療法治療更年期症狀仍是最有效的標準治療。

　　最近有些文章以「荷爾蒙治療」 (hormone therapy, HT) 取代「荷爾蒙補充療法」 (hormone replacement therapy, HRT) ，意思是把停經後女性荷爾蒙降低當做正常的現象，所以對沒有症狀的停經婦女不需要「補充」荷爾蒙，對有症狀者再以荷爾蒙「治療」即可。 WHI 的結果勢必會改變我們以前對荷爾蒙補充療法的認知與臨床處置，目前對荷爾蒙補充療法仍有許多不明瞭之處，在未來若有更新的不同研究結果出現，我們也要有再做改變的準備。