子宮頸抹片異常的分類與處置 顏兆熊
子宮頸抹片篩檢是發現子宮頸癌的重要方法，可有效減少子宮頸癌發生率與死亡率。子宮頸抹片最主要的目的在於藉著檢查剝落的子宮頸細胞，希望能找出癌前期病變，避免演變成侵犯性癌症。然而子宮頸細胞學檢查只是一種篩檢工具，其結果和病理組織學的診斷仍有相當的差異，抹片結果若有異常應先做進一步的檢查，確定診斷之後，才能選擇適當的治療。確定診斷的方法包括陰道鏡、子宮頸切片、子宮頸管內取樣、子宮頸移形帶與子宮頸管診斷性切除術 ( 雷射錐狀切除術、手術刀錐狀切除術、線圈電刀切除術 ) 。在過去，子宮頸抹片異常的定義、分類與處置其實都不明確，常會造成困擾。近年來由於對子宮頸癌的發生機轉有新的認知，再加上篩檢新科技的發明，使我們對這些問題有較明確的答案。
Bethesda 細胞學檢查結果分類系統
早期對子宮頸抹片檢查結果的報告，各細胞學實驗室使用的報告系統不同，定義也不盡明確，臨床醫師常無法據以做合理的處置。為解決這個問題，美國國家癌症機構於 1988 年邀集相關專家於馬里蘭州 Bethesda 召開研討會，訂出標準化的報告抹片檢查結果的分類方法。 此系統於 1991 年經過一次修正，已為大部分的實驗室採用。再過十年後，為因應醫學的發展於 2001 年又再做修改 (1) 。在此同時美國陰道鏡與子宮頸病變學會 (American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, ASCCP) 也依據實證醫學的原則，對修改後的各細胞學異常提出處理的建議 (2) 。以下將對 2001 年的 Bethesda 版本的重點做說明，並介紹美國陰道鏡與子宮頸病變學會所建議的處置方式 ( 表 1) 。
未發現上皮內病變或癌症
2001 年的版本的將上一版本的「在正常範圍內」與「良性細胞變化」兩個項目取消，而代之以「未發現上皮內病變或癌症」。良性細胞變化包括感染、發炎、萎縮。以前抹片之結果若為良性細胞變化，有時會造成困擾，有的醫師會建議再重做抹片檢查，甚至做陰道鏡檢查，其實不見得需要。抹片檢查若發現有微生物，不見得一定為有意義的感染。抹片報告可將發現的微生物或可能的感染列出 ( 例如滴蟲、念珠球菌、放線菌、細菌性陰道病、單純性售疹 ) ，但其是否為有意義的感染，宜留給臨床醫師依臨床狀況來決定。如果抹片發現有萎縮現象但無發炎，也沒有臨床意義。抹片檢查最主要的目的在於找出癌前期病變或癌症，最重要的事乃是要明確地告訴臨床醫師有沒有癌前期病變或癌症。取消「良性細胞變化」這個項目可避免造成困擾，細胞學檢查中所有非贅瘤的發現 ( 感染、發炎、萎縮 ) 都歸類於「未發現上皮內病變或癌症」項目下。
上皮細胞異常分為鱗狀細胞異常與腺細胞異常兩大部分。
鱗狀細胞異常
一、非典型鱗狀細胞 (Atypical squamous cell, ASC)
非典型鱗狀細胞的定義為「細胞異常較反應性變化 ( 例如由發炎、修補、輻射等引起的變化 ) 厲害，但未達鱗狀細胞上皮內病變者」。 2001 Bethesda 版本又將非典型鱗狀細胞分為「重要性不確定之非典型鱗狀細胞」 (atypical squamous cell of undetermined significance, ASC-US) 與「無法排除高度病變之非典型鱗狀細胞」 (atypical squamous cell cannot exclude HSIL, ASC-H) 。 ASC-H 為 2001 年版本新增的項目，約佔非典型鱗狀細胞的 5-10% 。抹片結果為 ASC-H 者後來經切片證實為高度病變的機率界於 ASC-US 與 HSIL 之間。在 1991 年版本有一項「重要性不確定之非典型鱗狀細胞，較像反應性變化」則被取消，目前的觀念是所有非典型鱗狀細胞都可能為鱗狀細胞上皮內病變。
非典型鱗狀細胞的定位不是很明確，一片抹片是否為「非典型鱗狀細胞」，不同的細胞學專家可能會有不同的判讀結果，但其臨床重要性卻不可輕忽。抹片檢查結果為非典型鱗狀細胞者，最後有 5-17% 經切片證實為 CIN 2, 3 ；若為 ASC-H 則有 24-94%(2,3) 。而抹片檢查結果為非典型鱗狀細胞者，後來發現為侵犯性癌症的機率約為 0.1-0.2%(4,5) 。抹片檢查報告若為非典型鱗狀細胞固然要做進一步檢查與追蹤，但也要儘量避免造成婦女不必要的不方便、不舒適、緊張焦慮以及金錢花費。
ASC-US 的處置：可有三種可接受的選擇，各有優點與缺點 (3) 。
表 1 細胞學檢查結果的分類與處置
細胞學檢查結果 (Bethesda 分類系統 ) 相對應之病理學診斷 初步處置方式
未發現上皮內病變或癌症 定期抹片檢查
鱗狀細胞異常 非典型鱗狀細胞 (ASC) 重要性不確定之非典型鱗狀細胞 (ASC-US) 不確定 (1) 重做抹片，或
(2) 陰道鏡檢查＃，或
(3) 檢查人類乳突瘤病毒
無法排除高度病變之非典型鱗狀細胞 (ASC-H) 不確定 陰道鏡檢查
低度鱗狀細胞上皮內病變 (LSIL) 第一級子宮頸上皮內贅瘤 (CIN 1) / 輕度細胞分化不良 (mild dysplasia) 陰道鏡檢查
高度鱗狀細胞上皮內病變 (HSIL) 第二級子宮頸上皮內贅瘤 (CIN 2) / 中度細胞分化不良 ( moderate dysplasia)
第三級子宮頸上皮內贅瘤 (CIN 3) /
重度細胞分化不良 (severe dysplasia) ，
子宮頸原位癌 (CIS) 陰道鏡檢查 + 子宮頸管內評估※
鱗狀細胞癌 侵犯性鱗狀細胞癌 陰道鏡檢查 + 子宮頸管內評估
腺細胞異常 非典型腺細胞 (AGC)
不確定，可能為鱗狀細胞或腺細胞的高度病變 陰道鏡檢查 + 子宮頸管內取樣◎＊
非典型腺細胞，較像贅瘤 (ACG, favor neoplasia) 不確定，可能為鱗狀細胞或腺細胞的高度病變 陰道鏡檢查 + 子宮頸管內取樣
內頸部原位腺癌 (AIS) 原位腺癌 陰道鏡檢查 + 子宮頸管內取樣
腺癌 侵犯性腺癌 陰道鏡檢查 + 子宮頸管內取樣
ASC: atypical squamous cell AGC: atypical glandular cell
ASC-US: atypical squamous cell of undetermined significance AIS: endocervical adenocarcinoma in situ
ASC-H: atypical squamous cells cannot exclude HSIL ＃ 以陰道鏡檢查子宮頸與陰道，並對懷疑有病變處做切片
LSIL: low-grade squamous intraepithelial lesion ※ 以陰道鏡或子宮頸管內取樣評估子宮頸管內是否有贅瘤
HSIL: high-grade squamous intraepithelial lesion ◎ 以子宮頸管內刮搔或子宮頸刷取細胞做細胞學或組織學檢查
CIN: cervical intraepithelial neoplasia ＊ 若為非典型子宮內膜細胞，應做子宮內膜取樣
( 一 ) 在一段時間後重做抹片。再做抹片檢查發現 CIN 2, 3 的敏感性不高，約 0.67-0.85 。通常建議隔 4-6 月做抹片追蹤，一直到連續兩次結果都是「未發現上皮內病變或癌症」，才回到例行的篩檢時程。若追蹤期間再發現有非典型鱗狀細胞或更嚴重的抹片結果，則應做陰道鏡檢查。重做抹片追蹤可能延誤 CIN 2, 3 或子宮頸癌的診斷，而婦女是否會按規定的時間回來做追蹤檢查也是個問題。
( 二 ) 馬上做陰道鏡檢查，可立即知道有沒有重要的子宮頸病變，其敏感性可達 0.96 ；但其特異性為 0.48 ，可能造成過度診斷與過度治療。若陰道鏡檢查未發現子宮頸上皮內贅瘤，應於一年後再做抹片追蹤。
( 三 ) 做高危險型的人類乳突瘤病毒 DNA 檢查。若發現有高危險型的人類乳突瘤病毒感染，應做陰道鏡檢查；若沒有高危險型的人類乳突瘤病毒感染，代表子宮頸病變的機率極小，於一年後再做抹片追蹤即可，這樣可減少需要做陰道鏡的病例。人類乳突瘤病毒檢查診斷 CIN 2, 3 的敏感性為 0.83-1.0 ，較重做抹片檢查高；陰性預測值為 0.98 以上。若人類乳突瘤病毒為陽性，但陰道鏡檢查切片未發現子宮頸上皮內贅瘤，應於 6 個月與 12 個月後重做抹片或於 12 個月後再做人類乳突瘤病毒檢查。抹片結果為非典型鱗狀細胞的婦女有 31-60% 可發現有高危險型的人類乳突瘤病毒感染。
ASC-H 的處置：抹片檢查結果為 ASC-H 者發現有高度病變的機率較大，都應做陰道鏡檢查。若陰道鏡未發現病變，應先檢討細胞學、陰道鏡與病理組織學報告，之後假使 ASC-H 的診斷仍維持不變，可於 6 與 12 個月後再做抹片追蹤或於 12 月後做人類乳突瘤病毒檢查；如果追蹤檢查發現抹片為非典型鱗狀細胞或更嚴重，或人類乳突瘤病毒檢查為陽性，則應做陰道鏡檢查。
二、 鱗狀細胞上皮內病變 (Squamous intraepithelial lesion, SIL)
鱗狀細胞上皮內病變表示細胞病變的範圍未超越上皮細胞，尚未變成侵犯性癌症。鱗狀細胞上皮內病變又分為低度鱗狀細胞上皮內病變 (low-grade squamous intraepithelial lesion, LSIL) ，與高度鱗狀細胞上皮內病變 (high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL) 。低度鱗狀細胞上皮內病變 (LSIL) 包括人類乳突瘤病毒感染、第一級子宮頸上皮內贅瘤 (cervical intraepithelial neoplasm 1, CIN 1) 或輕度細胞分化不良 (dysplasia) 。高度鱗狀細胞上皮內病變 (HSIL) 包括第二、三級子宮頸上皮內贅瘤、中度與重度細胞分化不良與子宮頸原位癌。
LSIL 與 HSIL 臨床意義明顯不同。大部分 LSIL 是由人類乳突瘤病毒感染所引起，通常是一時性的感染，不具臨床重要性。 HSIL 則常為持續性的病毒感染，惡化的機率較高。抹片檢查的主要目的在於找出經病理確認之 HSIL ( 第二、三級子宮頸上皮內贅瘤 ) ，並加以治療。第二、三級子宮頸上皮內贅瘤同屬 HSIL ，兩者的臨床意義無顯著差別；而在細胞學上要區分第二級與第三級子宮頸上皮內贅瘤並不容易，所以有人建議不必區分這兩者。
低度鱗狀細胞上皮內病變 (LSIL) 的處置：抹片檢查結果為 LSIL 者，大部分未發現子宮頸病變或只是第一級子宮頸上皮內贅瘤，且大部分可自行恢復正常，所以有人建議只要以抹片追蹤即可。這種想法主要的問題在於細胞學發現為 LSIL 者，並不代表病理組織學上真的是 LSIL ；抹片檢查為 LSIL 者有 15-30% 後來經切片證實為 CIN 2, 3 ( 高度鱗狀細胞上皮內病變 )(4,5) 。 LSIL 經追蹤檢查，後來終需做陰道鏡檢查的比例達 53-76%(6) 。而雖然 LSIL 發現為侵犯性癌的機率很低，但仍不能完全排除此可能性。因此建議 LSIL 都應做陰道鏡檢查，可馬上知道是否有子宮頸上皮內贅瘤。如果經令人滿意的陰道鏡檢查後未發現子宮頸上皮內贅瘤，可於 6 個月與 12 個月後再做抹片，或是於 12 個月後做人類乳突瘤病毒檢查。如果陰道鏡無法完全看到鱗狀柱狀上皮交界處或病灶邊緣 ( 不滿意的陰道鏡檢查 ) ，可做子宮頸內管取樣 ( 以子宮頸管內刮搔或子宮頸刷取細胞做細胞學或組織學檢查 ) 。假使仍未證實有子宮頸上皮內贅瘤，可如上述以抹片或人類乳突瘤病毒做追蹤檢查。
先前有人想以人類乳突瘤病毒檢查找出高度子宮頸病變機率較大的 LSIL 婦女 ( 像應用於 ASC-US 的情形 ) ，但後來研究發現這類婦女高危險型人類乳突瘤病毒感染的機率達 83%(7) ，無法據以做鑑別分類。人類乳突瘤病毒檢查無法應用於 LSIL 的初步處置。
高度鱗狀細胞上皮內病變 (HSIL) 的處置：抹片結果為 HSIL 者有 70-75% 發現有 CIN 2, 3 ，有 1-2% 發現為侵犯性子宮頸癌 (8,9) 。建議抹片結果為 HSIL 者應做陰道鏡檢查與子宮頸管內評估。若經初步檢查未發現高度病變，最後仍有相當大機率被證實有 CIN 2, 3 。此時應再做進一步處理，先檢討細胞學、陰道鏡與病理組織學報告，之後假使 HSIL 的診斷仍維持不變，應做診斷性切除術。抹片檢查結果為 HSIL 的婦女，假使陰道鏡檢查顯示有高度病變，且不考慮再懷孕，可直接行子宮頸診斷性切除術。
三、鱗狀細胞癌
抹片檢查結果為鱗狀細胞癌者，應在陰道鏡下於最可疑的地方做切片以及子宮頸管內評估，以確定侵犯性鱗狀細胞癌的診斷。
腺細胞異常
一、非典型腺細胞 (atypical glandular cells, AGC) ，又分為非典型內膜細胞、內頸細胞與不特定之腺細胞。細胞種類不同，處理也不同。抹片結果為非典型腺細胞者，出現高度子宮頸病變的比率較 ASC-US 或 LSIL 為高， 10-39% 會發現鱗狀細胞或腺細胞的高度病變。目前的觀念認為抹片若為非典型腺細胞就可能有高度病變，因此在 1991 年版本有一項「非典型腺細胞，較像反應性變化」已被取消。
二、非典型腺細胞，較像贅瘤 (AGC, favor neoplasia) ，發現高度鱗狀細胞或腺細胞病變機率又較上項非典型腺細胞為高。
三、內頸部原位腺癌 (endocervical adenocarcinoma in situ, AIS) 。 1991 年版本中，內頸部原位腺癌歸於「非典型腺細胞，較像贅瘤」中，但在新版本已成獨立一項。腺細胞異常未達內頸部原位腺癌者，仍屬「非典型腺細胞，較像贅瘤」。
非典型腺細胞 (AGC) 的處置 抹片結果為非典型腺細胞者，有相當比率會診斷出子宮頸贅瘤。非典型腺細胞有 9-41% 最後診斷為 CIN 2, 3 、內頸部原位腺癌或侵犯性癌症；「非典型腺細胞，較像贅瘤」則有 27-96%(4,10) 。抹片檢查為內頸部原位腺癌者最後診斷為內頸部原位腺癌有 48-69% ，診斷為侵犯性子宮頸腺癌則有 38%(11) 。雖然抹片報告為「非典型腺細胞」的比率不高，但絕不能掉以輕心。抹片發現腺細胞贅瘤的敏感性不是很好，約 50-72%(10,12) ，所以不建議以重做抹片來追蹤。陰道鏡檢查的敏感性雖較好，但仍可能遺漏子宮頸管內病灶。抹片檢查結果為非典型腺細胞者，應以陰道鏡檢查與子宮頸管內取樣做初步評估。若是非典型子宮內膜細胞，則應先做子宮內膜取樣 ( 以子宮內膜切片，或子宮擴刮術，或子宮鏡取得子宮內膜標本做組織學檢查 ) 。發現非典型腺細胞的婦女若年齡超過 35 歲，或年齡較輕但有原因不明的陰道出血者，也要做子宮內膜取樣。
在「非典型腺細胞，較像贅瘤」與內頸部原位腺癌，若初步評估未發現侵犯性癌症，應做診斷性切除術。由於雷射或電刀做切除時造成的熱破壞可能影響判讀，此時最好以手術刀做。至於非典型之不特定腺細胞，若初步檢查未發現贅瘤，應每 4-6 月做抹片追蹤，一直到連續四次都是「未發現上皮內病變或癌症」以後，再回復到一般的抹片檢查時程。
四、腺癌：抹片檢查結果為腺癌者，應在陰道鏡下做切片檢查以及子宮頸管內評估，以確定侵犯性腺癌的診斷。
特殊狀況之處置
一、懷孕：懷孕期間可做陰道鏡檢查，必要時也可做子宮頸切片。原則上在懷疑為 HSIL 或癌症時應做切片。若抹片結果或陰道鏡檢查為 ASC-H 或 LSIL 時，也可以做切片。懷孕期間做子宮頸切片可能有輕微出血，但嚴重出血或流產、早產的機率不會增加。懷孕期間不可做子宮頸管內取樣或診斷性切除術 ( 除非高度懷疑為侵犯性癌症 ) 。懷孕期間經初步處置後，以抹片與陰道鏡做追蹤檢查，等生產過 6 週以後再重新評估。
二、免疫功能受抑制 ( 包括愛滋病 ) ：免疫功能受抑制患者若發現非典型鱗狀細胞，會有較高機率會有 CIN 2, 3 ，高危險型人類乳突瘤病毒陽性機率也較高，所以即使是 ASC-US 也要做陰道鏡檢查。
三、停經後婦女：停經後婦女發現非典型鱗狀細胞者，最後證實有子宮頸上皮內贅瘤的比率較停經前婦女為低。若抹片為 LSIL 可先不做陰道鏡，而在 6 個月與 12 個月再以抹片追蹤或在 12 個月後做人類乳突瘤病毒檢查。抹片為非典型鱗狀細胞或 LSIL 的停經後婦女如果有萎縮現象，可先給與陰道內雌激素，等用藥結束後一週再做抹片，如果結果正常，於 4-6 個月後再以抹片追蹤；如果其中有一次結果為 ASC-US 或更嚴重，應做陰道鏡檢查。
停經後婦女發現非典型腺細胞者，最後證實有 CIN 2, 3 或內頸部原位腺癌的機率較停經前婦女為低；但發現子宮內膜增生或子宮內膜癌的機率較高。
結 語
健保局所公布使用的子宮頸抹片檢查報告單基本上也是依循 Bethesda 系統而來，並在 2002 年了做修正。本文就這些改變的意義加以說明，希望有助於臨床醫師的理解並據以做適當的處置。
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