RU486在婦產科學上的應用 張明揚 醫師
這個世紀在醫藥界有許多重要的發明是專門造福女性的：首先是巴斯德先生發現了細菌的存在與無菌的重要性，減少了許多產褥熱（生產時感染以致子宮發炎，母親發燒甚至死亡）的機率；之後是抗生素的發現，救治了更多危在旦夕的患者。其實最重要的是醫療行為的人性化：腹腔鏡的進步使得百分之九十的婦女骨盆腔手術得以在極小傷口之下進行；人工生殖技術的出現使婦女因不孕所引起的傷痛得到另一線曙光；而在最後的這幾年，各種藥物的改進，讓許多原本不可能的問題迎刃而解：如 RU486的發明製造，使婦女得以逃離因意外懷孕而需要每次面對麻醉與手術的恐懼與危險。
RU486是產品名稱，代表一種人體內自然黃體素的衍發物。（圖示左方為天然黃體素，中為黃體素第一代衍化物Norethindrone，作為避孕藥中的黃體素成分；右方則為進一步衍化成的RU486，與黃體素結構相似，作用卻相反，成為一種抗黃體素）黃體素在人體中的角色一向被認為是為了孕育胎兒所必須的重要荷爾蒙。黃體素在女性週期的第十四天排卵之後，由卵泡所進化成的黃體製造分泌，在第二十一天達到最高峰。如果子宮內有胚胎著床的話，黃體素的分泌會持續，且更加重要；如果沒有懷孕，則卵巢黃體會慢慢退化並萎縮消失，黃體素濃度下降，月經來潮。
黃體素接續月經前半個月的女性荷爾蒙，使子宮內膜細胞就地重整、水腫、分泌多醣體、血管雲集，營養豐富，就是為了迎接胚胎的到來。黃體素同時保護子宮內膜細胞不會無限生長，形成超厚的肥厚內膜：稱為內膜增生，不小心還會發展成子宮內膜癌！黃體素同時可以使子宮頸分泌黏液的功能停止：受精之後子宮頸縮窄，使陰道內的細菌，或先生的精液不會在這個重要的時段進入子宮腔內搗蛋。黃體素在懷孕的時候，軟化子宮肌肉層，使子宮漲的再大也不會收縮而讓胎兒過著不安全的生活；黃體素同時進入乳房組織，使乳房漲大，乳腺增生，為產後的哺乳做最好的準備。
雌激素（通稱女性荷爾蒙）是維持女性的嬌柔美麗，黃體素則使女性增加母性的光彩，再增添一層保護作用。
抗黃體素的製造，就是為了抵制此種母性的色彩 — 堪稱反自然產品也不為過。抗黃體素進入人體，可想可知，子宮內膜退化，胎盤剝離，胎兒營養來源斷絕，懷孕便會中止。除此之外，抗黃體素使子宮頸軟化，使乳房腫脹消失，使各種依存於黃體素的細胞停止生長。抗黃體素可提供人類對自己生理更多的認識，並讓人類進而能夠微調自己的身體。
抗黃體素與懷孕終止治療
RU486（商品名美服錠）作用於胎盤因之以著床的子宮內膜（又稱蛻膜）上，蛻膜停止發育，胎盤剝落、出血、引發子宮內的前列腺素分泌、子宮收縮，最後將胎兒推出體外。
有關懷孕終止治療的研究在 1980年代即已開始。多項人體試驗在法國與中國大陸展開，藥物治療成功的定義在：治療後胚胎能完全排出體外，且不需要追加的手術動作。流產的出血天數平均為12天，如果出血超過兩星期，便需要再做子宮內清除手術。以防止感染；此外，如果胚囊持續生長或持續存在，也需要追加手術型人工流產，因如此高量的藥物刺激，可能會對胎兒造成先天性的傷害；若有任何手術措施，治療便認定為失敗。
初期實驗的結果發現：如果只用 RU486，不管使用的劑量與天數如何調整，完全流產的機率大約在50-86％之間；後來則加上前列腺素的追加激，使子宮收縮加強，讓以剝落的胚胎得以完全排出體外。以此種複合性療法，得到的完全流產率，在懷孕日數少於49天的正常婦女，可達到百分之九十五左右，可說是達到完全的成功（失敗率在百分之五以下便認為是無意義誤差）。自此以後，RU486與前列腺素的結合，便成為妊娠終止藥，或俗稱墮胎藥(Abortion pill)的代名詞。
由於藥物的成功率高，使用方便，很快的就被社會大眾（尤其是最不想讓人知曉的青少年男女）拿來當作懷孕解脫藥使用。服用方法？簡單得很，只要照說明書使用，再不懂就問藥房老闆，甚至網上一看，流產 DIY不是夢。
可是問題就在這裡：子宮外孕的危險性有多少？子宮外孕在一般的懷孕機率大約為 3％，機率很小。但是不是機率很小就代表不會得到呢？當然不是！尤其子宮外孕是很容易察知的，在懷孕五週到七週之間，只要做個超音波，便可在子宮內看到是否有一個胚囊存在，如此便可以排除子宮外孕的可能（但必須排除機率更微小的子宮內外雙重懷孕）。若是在這個時段內沒看到胚囊，也許是懷孕週數錯誤，也許是根本沒有懷孕，當然，最可怕的還是子宮外孕！
如果不察是子宮外孕而使用了 RU486的話，外孕的胚囊可能會在腹內出血，但卻自認為是流產的疼痛，延誤就醫，這可是生命關天的大事！此點也是婦產科醫學會大力呼籲不得讓社會大眾私下使用此藥的原因。子宮外孕的機率雖然小，一旦碰到，輕則失血、手術住院，重則人命一條，非同小可。因此在服用RU486之前，一定要用超音波判定沒子宮外孕的疑慮，才可以放心使用。
RU486本身並沒有很大的身體副作用，但是因為需要配合前列腺素的使用，因此潛藏有心臟血管疾患的人也不適合服用，抽煙太多的人，血管機能脆弱，血液疾病的人，也需要小心。畢竟一種新藥物的引進，能夠多小心一點是應該的。
其他懷孕週數的流產成功機會
懷孕超過七個星期（最後月經第一天算起 40天），RU486對胎盤剝落的效應是一樣的，但因胚胎已經很大，無法完全被子宮排除，大多數需要經由手術的方法幫助才能達到目的。在週數較大以後，使用RU486仍可使子宮頸軟化，子宮肌肉纖維較易於收縮，而使接下來的手術及藥物的效應更好。預測日後應該可以成為一種更加安全，更加無副作用的生產輔助工具。
RU486作為事後避孕丸
抗黃體素使用於未懷孕的女性，如果使用於排卵早期，排卵的週期會受到抗黃體素的作用而延緩，若使用於排卵期前後，排卵作用中止，同時週期會延後。在 1991-1992年，Glasier在探針雜誌與美國新英格蘭雜誌的報導中，超過四百個女性在性行為後的72小時之內服用600mg的RU486，只有小於0.4％的人懷孕；想對於另一類含女性荷爾蒙複合黃體素的事後避孕丸(Yuzpe)的1.3％懷孕率與服用療得高600mg兩次的3.5％失敗率，顯然RU486的事後避孕效果不錯，在完成足夠的人體試驗與安全性及管制措施下，應可作為一種簡單且有效的避孕措施。
RU486在其他婦科疾病的應用 張明揚醫師
子宮肌瘤與子宮內膜異位都是非常需要女性荷爾蒙來滋長的異常組織。尤其子宮內膜異位症的標準療法：GnRH-a（性腺激素刺激荷爾蒙類似劑）、療得高（偏男性荷爾蒙之黃體素）、黃體素、複合性荷爾蒙等，有一半以上是黃體素！那麼為什麼使用抗黃體素來拮抗黃體素的作用，反而可能使病灶減小呢？這倒是很有趣的一個現象。推論結果應該是RU486進入腦下垂體抑制排卵週期，使得女性荷爾蒙無法大量分泌的關係。這種作用與療得高或正黃體素的作用完全相同，因此其對肌瘤與內膜異位症的治療效果，並無疑問。
只是，使用這種新鮮藥物（其實照藥物進行人體試驗的時間來說，並不算新）來治療某些疾病，應該做更仔細的研究與追蹤，才能進入真正有效與否的決斷，短效的使用來治療流產或促進生產，牽涉的是短期的副作用與療效。用來治療長期的疾病，使用時間至少需三個月以上，其對生理功能的影響與對疾病的長期效益，是需要非常謹慎才行。
目前為止，使用RU486來治療各種婦科疾病的報告，都只限於兩三個單位所做的少數病患，其報告雖然很受鼓勵，所得到的迴響卻是不多。也許假以時日，慢慢的會有各種臨床試驗成果出來，才能進入推廣階段。
有關子宮肌瘤的縮小反應，目前只有Murphy醫師所做的報導：1993年，他使用每天50mg（十人）；25mg（十七人）；以及5mg（七十七人）的不同劑量，連續三個月的結果：每個人都可達到停經的效用，副作用方面，有三到四成的人有熱潮紅（有如GnRH-a）的反應；檢查血中荷爾蒙量；男性荷爾蒙在初期會上升，三週後恢復正常；女性荷爾蒙則維持一定濃度，沒有如GnRH-a針劑一般過度降低的現象；骨質在三個月後也沒有減少的情形（其實GnRH-a使用三個月也不會減少！）。但追蹤肌瘤大小，三個月後約可減少一半的容積，此與同時期使用針劑的效果相等。
長期服用RU486的結果有如長效針劑，只是沒有過度降低雌激素的現象，此對骨質的保護似乎不錯；但是長期使用荷爾蒙製劑是否對肝臟或血管功能會有影響則未見其提及；此藥物由肝臟代謝，可想而知對肝機能的影響應該做一些追蹤檢查，以策安全。 使用在內膜異位症的報導也是來自同樣一個單位：美國加州大學聖地牙哥分校 — 那裡的指導教授Samule Yen是位華人，數年前曾經來台演講，這方面的主要研究醫師是Kettel醫生，他也是利用三種不同的劑量；50mg（六名，三個月），25mg（九名，六個月），5mg（七名，六個月）給曾經做過腹腔鏡檢查的內膜異位患者服用，生理效應 — 如子宮肌瘤組的報告，而在最後的病情追蹤上，他們發現所有的症狀都可以減輕（對照其他藥物的效用，其實反應率相等），而有約三成的病人，子宮內膜異位的分布範圍有減少，其中有兩名50mg組的小姐在停藥後懷孕（六名中的兩名，因分母人數太少不值得作為真正的懷孕機率）。他們最後的結論是以每天25mg的劑量，使用六個月，可以在最少副作用與最大療效的中位點，達到病情改善的作用。而他們寄予厚望，也是放置人數最多的低劑量組，則只有症狀改善這個效應，對異常組織的縮小並沒有效果。
但一如所有的報導指稱，藥物療法只是暫時壓抑病情，並不能使疾病消失，因此使用RU486治療的目的，充其量只是給受到此些疾病之苦的患者，多一個選擇而已。其標榜有針劑的效用，沒有療得高的副作用，也沒有針劑的骨質流失缺點，在肝臟與血脂肪影響的因素釐清之後，倒是值得深入探討的嶄新嘗試。
對一種新藥的寄予厚望，一向是我們最大的期待，我們希望它能帶來：更少的劑量，更容易的服用法（一天一次），更大的效應（有點失望），更小的副作用（的確是）與更低的費用（對新藥來說是不可能的）。
RU486的副作用與併發症 張舜智醫師
RU486是一種多用途的藥物，但現在只針對它作流產藥物使用時的副作用所探討。
其副作用可分為跟流產過程及藥物本身有關兩種。與流產過程有關的副作用有下腹痛及陰道出血；與藥物（ RU486和前列腺素）有關的副作用中，和藥物本身的特性有關，以下將逐一說明。
一、疼痛
在美國所做有關RU486的報告顯示：有90％以上的婦女使用後會感到下腹絞痛（尤其是在服用前列腺素後），其中懷孕大於7週的婦女疼痛的程度比較嚴重，而大部份的婦女其疼痛程度只比經痛稍微嚴重一點罷了。
一般說來，因服用 RU486及前列腺素所造成的疼痛，只要以口服止痛藥就可以控制住了；但若口服止痛藥未能達到止痛的療效，就應該檢查是否有不完全流產、子宮外孕或是子宮發炎的情況發生。
二、出血
這是一般婦女跟醫師比較關心的問題。截至目前為止，各地所做有關RU486的試驗中，對於出血的時間與量的數據報告相差都非常大，其中大規模的研究都顯示：小於1％的婦女會因為流血過多而需要輸血或是需要緊手術搔刮。因此一定要警告婦女在服用RU486後，如發生大量出血或者是有心跳加快、頭暈、神智不清等等情況，一定要儘快就診。
三、失敗或不完全流產
根據國內外所做的研究顯示，雖然RU486的成功率有八成到九成，然不可諱言的，總有一些病人會失敗。這些失敗的原因可能是因為病人的懷孕週數太大或是前列腺素的使用量不夠等等。子宮搔刮手術是一般的應變方式。
四、胃腸不適
大致上，會造成腸胃不適的主因是因為服用前列腺素而造成的，其中尤其以口服的方式較使用陰道塞劑所引起的副作用來得多。其症狀有：噁心、嘔吐、拉肚子，這些腸胃不適的症狀不需特別的處理，症狀會自然消失。
五、頭痛或是頭暈
一般所引起的頭痛或是頭暈都是輕微的，除非是由於因大量出血所造成，否則不需要特別處理。
六、子宮內膜發炎
雖然無論是採手術方式流產或是服用RU486，都有可能造成子宮內膜發炎的情況，然而因服用RU486所造成的子宮內膜發炎機率卻比手術方式流產低。萬一發生長時間的疼痛和發燒，就要懷疑是否有子宮內膜發炎的情況，而其治療方式是服用適當的抗生素。
七、子宮外孕
事實上這不是所謂的「併發症」，而是要留意的地方；在未確定是子宮內懷孕時，不能使用RU486。子宮外孕必須靠仔細的病史及婦產科醫師檢查才能避免。
以RU486（加上前列腺素使用）作內科方式流產一定要由婦產科醫師監控使用、追蹤整個治療過程、處理併發症或副作用，確定最後完全流產，這樣病人的安全和健康才有保障。
RU486的作用機轉 徐振傑 醫師
黃體素 (progesterone)是人類生殖生理很重要的荷爾蒙，特別在懷孕初期的受孕著床與維持正常懷孕所不可或缺的荷爾蒙。Baulieu醫師自1970年發現黃體素接受器(receptor)之後，即積極尋找黃體素拮抗劑(antagonist)。RU486（又稱為RU38486）原被認為是可體松(corticoid)拮抗劑，沒想到它竟然就是黃體素拮抗劑。
大部份的黃體素和可體松都是屬於 11 β -phenyl取代物的類固醇。RU486對黃體素和醣類可體松有很強的拮抗作用。RU486的化學結構是-17 β -hydroxy1- β -(4-dimethylamino-phyl-1)-17 α -(prop-1-oyngl)-estra-4,9-diene-3-one（圖一）。RU486有很長半衰期（大約29小時），主要是因為它可以和一種血漿蛋白( α l-glycoprotein)結合。它的口服吸收良好，通常在服藥後1-2小時，就可達血中尖峰濃度。
RU486就和其它類固醇荷爾蒙一樣，進入靶的細胞與其細胞核上的接受器結合而產生變化。因此RU486的藥理機轉就是和體內黃體素競爭子宮內膜的黃體素接受器，致使體內黃體素無法和接受器結合而產生功能作用，因而破壞子宮內膜，胚胎發育因此無法維持終至於流產。
RU486的拮抗黃體素作用既然是透過阻斷黃體素接受器，所以我們必須了解RU486如何阻斷黃體素接受器的功能？我們用圖二來說明：
A.
黃體素接受器(R)有一種非DNA結合90-kD熱休克蛋白(heat shock protein
90，簡稱hsp90)會結合在接受器表面，使其無法活化而不能與DNA產生作用。
B.
當黃體素(P)與接受器結合後，就會將hsp90蛋白釋出；黃體素與接受器複合體經過轉形後，可以結合到DNA上面進行轉錄(transcription)作用。
C.
RU486(RU)與黃體素接受器結合後，會加強(reinforce)hsp90蛋白結合在接受器表面，使其無法被釋出，而無法進一步作用。
D.
即使可以釋出，但釋出後RU486與接受器複合體無法順利轉形，即使結合DNA，卻會阻礙正常轉錄作用進行而無法分泌黃體素。
因此在黃體素存在之下，RU486表現出來的是黃體素拮抗作用。可是在缺乏黃體素的情況之下，RU486又反而表現出部份催動(agonist)的作用；這可能跟接受器參與形成荷爾蒙-接受器複合體的調節區(regulatory
domain)有關。因此則有些學者就應用RU486此特性來治療某些腫瘤。RU486在懷孕初期用來中止懷孕或流產，主要可以從三方面來討論（圖三）：
一、 RU486對子宮內膜的影響：
黃體素在月經週期的黃體期或懷孕初期可以促進子宮內膜得成長增生。使用RU486十二小時之後，因為RU486的黃體素拮抗作用，使得子宮內膜缺少黃體素刺激而抑制其生長。如有沒有懷孕，在月經週期的黃體期使用RU486，通常在72小時會來月經。
二、 RU486對懷孕子宮的影響：
懷孕使用RU486造成流產的原因，除了使子宮內膜缺乏黃體素的滋養，會破壞胎盤功能。另外造成流產的主要因素在於RU486尚會增加前列腺素的活性，進而導致子宮強烈收縮而排出胚胎。實驗證實RU486
in vitro會刺激蛻膜細胞分泌前列腺素，並且降低前列腺素的代謝。而且，RU486還會增加子宮肌層對前列腺素的敏感度。
三、 RU486對子宮頸的影響：
給予RU486會使子宮頸口變軟、變鬆，且有擴張子宮頸的作用。這種RU486子宮頸作用似乎比前列腺素還強，而且與前列腺素無關。因此RU486這種藥理作用可用於較大週數的人工流產，使手術更易進行。
RU486
要命的流行
據醫界統計，台灣每年墮胎率近十萬次，一些被性愛沖昏頭的人應多注意避孕常識，事情不預防，事後用水或可樂沖洗陰道，或隨便吞下幾粒避孕藥﹝如劑量不足﹞，都是無效的做法。
雖然 RU486 有它的可靠性，但想自己解決問題，觀念要正確，不可輕易上網或買來路不明的藥劑，惟恐像潘朵拉的盒子被打開後，釋放出食人巨魔。別以為流產很簡單，如同月經輕鬆過關，若是無知濫用 RU486，會出現腹痛以及陰道大量出血，凝血不良的不完全流產，或是子宮發炎等合?症，如果是子宮外孕，更要去掉半條命。
要醫師指導
RU486 是一種抑制黃體素的口服藥，使懷孕初期的受精卵，在缺乏黃體素滋養情況下，難以在子宮著床及成長，加上前列腺素協助，使子宮收縮而將胚胎排出體外，事前須經由醫師指示，懂得如何正確使用，才能正確達到效果，否則難免悲劇收場。
專業醫師會嚴重告訴病患以下注意事項 :
首先，要看超音波，確定胚胎著床位置，及妊娠週數，若胚胎不在子宮內，可要小心子宮外孕會導致輸卵管破裂，大量腹腔內出血，以發休克。另外，妊娠週數須不超過七週，以最後月經期的第一天起算四十九天以內服用，若超過天數會造成不完全流產，胚胎一部份仍留在子宮內，出血不停，嚴重腹痛。
此外，有此下疾病者禁服 RU486 :
(1) 慢性腎上線衰竭。
(2) 長期服用類固醇治療。
(3) 心臟血管疾病。
(4) 出血性疾病或服用凝血劑治療者。
(5) 三十五歲以上抽煙婦女，且一天超過十支者。
(6) 遺傳性咯質沈著之病患
在符合優生保健法，有手術室設備的婦產科，經具優生保健專科醫師資格的醫師檢查後，指示空腹服下兩百到六百毫克黃體抗指劑，四十八小時後回診，再服用前列腺素 E 1 ﹝六百微毫克umg﹞，並在觀察室等待四、五小時，其後會有劇烈腹痛、子宮收縮疼痛、噁心、嘔吐、昏眩、腹瀉及子宮出血，若量多、低血壓，必須隨即處理，穩定後可回家休息，繼續出血一到二週，若量較多當即覆診。
n |